原发性肝癌（primary hepatic carcinoma）是一种来源于肝细胞的原发性恶性疾病，据2015年癌症数据统计报告显示，我国肝癌年发病人数为46.6万人，居恶性肿瘤的第4位，而死亡人数为42.2万人，居恶性肿瘤死亡的第3位。肝动脉灌注化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前公认的治疗中晚期原发性肝癌的重要治疗手段之一。然而，TACE治疗后患者常有发热、恶心呕吐、肝区胀痛等一系列不良反应，且有并发症多、远期生存有限等缺陷。中医药治疗肝癌是我国的一大特色，是原发性肝癌综合治疗中不可缺少治疗手段之一，近年来我们探索运用中医综合治疗方案联合TACE治疗原发性肝癌，现报告如下。

1.资料与方法

1.1纳入标准

   （1）诊断标准：所有入组患者西医诊断标准均参照中华人民共和国卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范( 2011 版) 》的病理诊断或临床诊断；（2）分期标准：采用BCLC分期标准，纳入中、晚期患者；（3）肝功能采用Child-Pugh分级：Child-Pugh A、B级患者；（4）年龄在18～70岁；（5）卡氏评分（KPS）≥60分；（6）预计生存期在≥3个月以上；（7）各项检查指标符合肝脏TACE相应治疗适应证，无TACE禁忌症；（8）自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.2排除标准

   （1）年龄在18岁以下或70岁以上；（2）弥漫型肝癌，或门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓或远处转移者；（3）BCLC分期为极早期、早期、终末期患者；（4）合并严重的肝功能损害，属于Child-Pugh C级，或有严重黄疸腹水、感染者；（5）合并严重的心脑血管疾病、肾功能障碍、严重的血液系统或凝血机能严重减退，且无法纠正；（6）合并精神系统疾病；（7）药物过敏者；（8）癌灶占全肝比例70%或以上者；（9）急性感染或慢性感染急性期；（10）妊娠或哺乳期妇女。  

1.3一般资料

选择2012年6月-2013年12月在湖南省中医药研究院附属医院的门诊及住院患者96例，全部根据患者病史、症状、体征，经B超、CT、MRI、肝动脉造影等检查与血清AFP测定，或肝穿刺活检、术后病理学检查确诊为原发性肝癌。其中，男71例，女25例，分为综合治疗组、中医药组、TACE组3组。其中，综合治疗组32例，男22例，女10例，年龄27-69岁，平均年龄为49.78±10.18，B期病例14例，C期病例18例；单纯中医药组32例，男24例，女8例，年龄32-70岁，平均年龄为51.28±9.48，B期病例13例，C期病例19例；TACE组32例，男25例，女7例，年龄28-69岁，平均年龄为49.50±10.70，B期病例15例，C期病例17例。两组患者年龄、性别、BCLC分期、Child-Pugh分级、KPS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1：

表1 三组患者一般资料比较

1.4治疗方案

采用非随机同期对照研究的方法，无TACE指征或不愿行TACE治疗，愿意长期进行中药治疗者纳入单纯中医药组；有TACE指征并愿意行TACE治疗者为TACE组，综合治疗组采取中医药治疗方案联合TACE治疗。中医药组患者按照肝癌中医治疗方案进行治疗（包括中药汤剂、口服中成药、中药注射剂、中医外治等运用）。中药汤剂：（1）肝瘀脾虚证：选用肝复方加减：黄芪20g、党参10g、白术10g、茯苓10g、香附10g、柴胡10g、陈皮10g、桃仁10g、莪术10g、鳖甲(先煎)10g、牡蛎(先煎) 30g、蚤休15g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、甘草5g；（2）脾虚湿困证：选用四君子汤合五皮饮加减：黄芪30g、党参10g、白术10g  茯苓皮30g、香附10g、枳壳 10g、陈皮15g、大腹皮15g、冬瓜皮30g、龙葵30g、  桃仁10g 、莪术10g、鳖甲(先煎)10g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、赤芍30g  甘草5g；（3）湿热毒结证：选用茵陈蒿汤加减：茵陈15g、栀子10g、大黄10g  赤芍30g、炮山甲（先煎）10g、猪苓15g、茯苓10g、薏苡仁15g、大腹皮15g、厚朴10g、陈皮15g、龙葵30g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、甘草5g；（4）肝肾阴虚证：选用一贯煎加减：生地20g、沙参15g、当归10g、枸杞子15g、女贞子20g、菟丝子10g、川楝子10g、黄芪30g、党参10g、白术30g、茯苓10g、赤芍15g、鳖甲(先煎)10g、半枝莲30g、白花蛇舌草30g、甘草5g；每日1剂，分两次口服，每月1疗程，观察3疗程（疗程结束可继续服用，每月15至20剂，直至研究结束）。口服中成药：在辨证汤剂和中药注射剂的同时，选用：院内制剂肝喜片（湘药制字：Z20080761，0.3g/粒，100粒/瓶），10粒/次，tid，或厦门中药厂八宝丹胶囊（国药准字：Z10940006，0.3g/粒，12粒/盒），2粒/次，bid，14天1疗程，每月1疗程，共3疗程；中药注射剂：在辨证汤剂和口服中成药的同时，选用长白山康艾注射液（国药准字Z20026868，10ml/支），取20-40ml溶于5%葡萄糖注射液250ml，ivgtt，qd，或山西振东复方苦参注射液（国药准字Z14021230，2ml/支），每次12-20ml溶于生理盐水250ml，ivgtt，qd，14天1疗程，每月1疗程，完成3疗程；并根据患者情况采用中医外治（如三王止痛膏药外敷、敷贴、中药热灌注）、针灸等。TACE组采用肝动脉灌注化疗栓塞,化疗方案采用顺铂（国药准字H20023460）50-60mg+吡柔比星（国药准字H10930105）40-60mg，并以超液化碘化油10-30ml混悬液栓塞肿瘤血管，不再接受系统的中医药治疗，每4-6周1疗程，共完成2-3疗程。综合治疗组采用中医药综合治疗联合TACE治疗。

1.5疗效标准

1.5.1中医证候疗效评价标准

治疗前后症状的评分参照《中药新药临床研究指导原则》中的原发性肝癌篇，观察症状包括肝区疼痛、纳差、乏力、腹胀、发热、恶心呕吐等症状，按症状轻重分为无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重（3分）。疗效标准：显著改善：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降≥70%；部分改善：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降30%≤积分比＜70%；无效：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降＜30%甚至增加。总有效率=显著改善+部分改善。

1.5.2实体瘤疗效评价标准

依据改良的RECIST实体瘤疗效评价标准，CR ：所有目标病灶消失，至少维持4周；PR ：基线病灶长径总和缩小≥30%，至少维持4周；SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；PD ：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。计算疾病控制率（disease control rate，DCR=CR+PR+SD）。

1.5.3生活质量评定标准  

按照WHO指定的 Karnofsky 功能状态评分标准为指标判定。提高：治疗后－治疗前≥10分；降低：治疗前－治疗后≥10分；稳定：治疗前后分值变化＜10分，改善率=提高+稳定。

1.5.4 无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）  

PFS为从入组开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（任何原因）死亡之间的时间；OS为入组治疗时间至死亡、失访或随访结束时间；从2012年6月1日入组的病例开始观察，观察截止日期为2016年3月 31日或出现终点事件。

1.5.5不良反应评估

采用WHO制定的抗肿瘤药物毒副反应分度标准进行评估，主要观察指标为肝功能损害、骨髓抑制、胃肠道反应等情况。（孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：994.）

1.6随访及截尾标准

    全部病例自治疗日起追踪随访2年，治疗观察期间每4周随访一次，治疗观察期结束后每3月随访1次，以复诊为主，结合电话随访，随访项目包括详细病史、体格检查、KPS评分、肝功能Child-pugh评分以及腹部增强CT扫描，截止日期为2016年3月31日。截尾标准：截止本研究最终随访日期无复发转移，无死亡患者；由于其他原因死亡患者；失访患者。

1.7统计学方法

     所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料以均数和标准差（

±s）表示，采用Kruskal-Wallis检验；计数资料采用χ²检验；等级资料采用Wilcoxon秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，用log rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1临床症状改善情况

三组患者治疗后临床症状评分较治疗前均有明显降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；组间比较，综合治疗组症状改善优于中医药组、TACE组，差异有统计学意义（P＜0.05），中医药组优于TACE组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三组患者临床症状评分情况（

±s ,分）

注：与治疗前比较，^*P＜0.01；与中医药组、TACE组比较，^#P＜0.05；与TACE组比较，^▲P＜0.05。

2.2中医证候疗效

综合治疗组显效8例，有效19例，无效5例；中医药组显效6例，有效18例，无效8例；TACE组显效5例，有效9例，无效18例；三组证候疗效比较，综合治疗组优于TACE组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，优于中医药组，但差异无统计学意义(P＞0.05)；中医药组优于TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 三组患者中医证候疗效比较（%）

注：与TACE组比较，^#P＜0.05；与TACE组比较，^*P＜0.01。

2.3实体瘤疗效

综合治疗组CR 0例，PR12例，SD16例，疾病控制率为87.5%；中医药组CR 0例，PR1例，SD19例，疾病控制率为62.5%；TACE组CR 0例，PR8例，SD15例，疾病控制率为71.9%；三组实体瘤疗效比较，综合治疗组优于中医药组，差异有统计学意义(P＜0.05)；综合治疗组优于TACE组，TACE组优于中医药组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 三组患者瘤体比较

注：与中医药组比较，^#P＜0.05。

2.4生活质量

综合治疗组KPS评分提高15例，稳定13例，降低4例，改善率为87.5%；中医药组KPS评分提高10例，稳定13例，降低9例，改善率为71.9%；TACE组KPS评分提高7例，稳定11例，降低14例，改善率为56.3%；三组生活质量均有改善，综合治疗组优于TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)；综合治疗组优于中医药组，中医药组优于TACE组，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。 

表5 三组患者KPS评分比较

注：与TACE组比较，^#P＜0.05。

2.5无进展生存期、总生存期

综合治疗组中位PFS为8.31月，中医药组中位PFS为4.72月，TACE组中位PFS为5.69月，三组间中位PFS比较，综合治疗组明显优于中医药组、TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)，TACE组中位PFS优于中医药组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

综合治疗组中位OS为17.78月，中医药组中位OS为10.81月，TACE组中位OS为11.94月，三组间中位OS比较，综合治疗组明显优于中医药组、TACE组，差异有统计学意义(P＜0.05)，TACE组中位OS优于中医药组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 三组患者无进展生存期、总生存期、生存率比较

注：与中医药组、TACE组比较，^#P＜0.05。

2.6不良反应评估

研究过程中的主要不良反应主要为肝动脉化疗栓塞所致，中医药组未见明显肝损害、骨髓抑制、胃肠道反应等；综合治疗组肝损害9例，骨髓抑制7例，胃肠道反应10例；TACE组肝损害27例，骨髓抑制19例，胃肠道反应21例；组间不良反应比较，综合治疗组明显优于TACE组，差异具有统计学意义(P＜0.01)。见表7：

表7 三组患者不良反应比较

注：与TACE组比较，^*P＜0.01。

3.讨论

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其起病隐匿，恶性程度高，病情进展快，属于中医学“癥瘕”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”、“肝积”等范畴，其病位在肝，与胆、脾胃关系密切，发病主要与正气亏虚、邪毒内侵、七情内伤、饮食劳倦，致脏腑气血亏虚，气滞、血瘀、湿热、痰毒等互结于肝脏所致。中医治疗肝癌，以整体观念为指导，调整脏腑功能，纠正气血阴阳失衡状态，达到扶正祛邪的目的。

手术切除是原发性肝癌的首选治疗方式，但是80%的患者发现时已处于中晚期或肝功能严重受损，无法接受手术治疗。TACE是治疗中晚期肝癌的重要手段之一，具有一定疗效，但化疗药物毒副反应较大，使TACE的临床运用受到了限制。国内外诸多研究均表明，中医药治疗，特别是目前推崇的中医药综合治疗联合TACE可有效降低TACE带来的毒副作用，提高患者生存质量，延长生存期，是原发性肝癌中晚期综合治疗的有效手段。如乔喜婷等运用大柴胡汤治疗原发性肝癌TACE术后综合征40例，结果表明其可明显降低TACE术后中医证候积分和发热、恶心呕吐、便秘、肝区疼痛等TACE术后综合征症状程度和持续时间，降低血清AFP含量，提高KPS评分，改善患者生活质量。

    我科作为国家临床重点专科，通过文献调研、流行病学调查、专家咨询、临床方案验证等，对优势病种原发性肝癌的中医证治规律进行了数十年的研究，并在国家中医药管理局重点肿瘤专科协作组中不断完善，形成了一套较为完整的原发性肝癌中医诊疗方案。本研究将肝癌中医诊疗方案在临床系统观察，联合TACE治疗中晚期原发性肝癌，并与单纯TACE和单纯中医药治疗对比，显示中医药综合治疗方法联合TACE治疗中晚期原发性肝癌，在改善中晚期原发性肝癌患者临床症状，稳定瘤体，降低不良反应，提高患者生活质量，延长生存期上具有明显优势，是原发性中晚期肝癌安全有效的综合治疗手段，值得临床推广应用。